Evaluación del riesgo de nitrosaminas
El descubrimiento de impurezas de nitrosaminas en productos farmacéuticos ha dado lugar a uno de los mayores ejercicios de evaluación retrospectiva de riesgos que ha enfrentado la industria farmacéutica.
Las nitrosaminas son motivo de preocupación debido a su potencial mutagénico, genotóxico y carcinogénico.
Los requisitos regulatorios aplicables a medicamentos de uso humano establecen que, cuando se identifica un riesgo de formación de nitrosaminas, es necesario realizar una evaluación de potencia y determinar una ingesta aceptable.
¿Por qué elegir a Consult Lhasa?
Consult Lhasa ofrece evaluaciones especializadas del riesgo de nitrosaminas, basadas en la reconocida y confiable ciencia de Lhasa Limited.
Lhasa Limited colabora con la industria y las autoridades regulatorias para impulsar el avance de la ciencia aplicada a la evaluación del riesgo de nitrosaminas. Los resultados de este trabajo han influido y son citados en las más recientes actualizaciones regulatorias globales sobre nitrosaminas.
Si necesita apoyo para realizar una evaluación integral del riesgo de nitrosaminas, póngase en contacto con Consult Lhasa.
¿Cómo pueden nuestros expertos ayudarle a evaluar
nitrosamines?
¿Necesita ayuda para comprender los factores de riesgo relacionados con la formación de nitrosaminas en la ruta de síntesis de su API?
Las nitrosaminas pueden formarse a través de diversas vías. Los casos en los que están presentes tanto una amina como un agente nitrosante son especialmente preocupantes. Podemos ayudarle a determinar si existen vías potenciales de formación de nitrosaminas en la ruta de síntesis de su ingrediente farmacéutico activo (API).
¿Necesita ayuda para evaluar otras posibles fuentes de formación de nitrosaminas relacionadas con la fabricación de su API?
Además de la evaluación de la ruta de síntesis, el proceso de fabricación también debe considerarse como una posible fuente de aminas o agentes nitrosantes. Es necesario revisar los factores relacionados con las buenas prácticas de fabricación (GMP), como la contaminación cruzada y el uso de materiales recuperados o reciclados. Podemos ayudarle a evaluar y comprender el impacto de estos factores en el riesgo de formación de nitrosaminas.
¿Podría mitigarse el riesgo de nitrosaminas mediante un cálculo del factor de purga?
En esta etapa, ya se ha identificado un riesgo de formación de nitrosaminas asociado a la ruta de síntesis o al proceso de fabricación de su API. Podemos ayudarle a mitigar el riesgo asociado a estas nitrosaminas mediante una justificación científica que evalúe los parámetros del proceso en cada etapa de la síntesis. Le proporcionaremos una estimación del factor de purga, que, junto con sus resultados analíticos, puede aportar un nivel suficiente de confianza de que la nitrosamina estará presente por debajo de la ingesta aceptable (AI).
¿Necesita apoyo para evaluar o mitigar el riesgo de nitrosaminas en su API?
Podemos evaluar su ruta de síntesis y su proceso de fabricación para identificar posibles riesgos de formación de nitrosaminas. Cuando se identifica un riesgo, también podemos evaluar si una estrategia de purga puede ayudar a demostrar que la nitrosamina se mantendrá por debajo de la ingesta aceptable (AI), en conjunto con sus resultados analíticos. Mostrar mais linhas
Hable con nuestros expertos sobre el riesgo de nitrosaminas en su API
¿Los nitritos presentes en sus excipientes podrían estar contaminando su producto farmacéutico final?
Actualmente se reconoce ampliamente en la industria farmacéutica que los excipientes pueden contener niveles de nitritos que actúan como precursores de agentes nitrosantes. Podemos ayudarle a estimar el nivel máximo potencial de formación de nitrosaminas en función del contenido de nitritos presente en el producto final.
¿Necesita ayuda para evaluar los factores de riesgo de formación de nitrosaminas relacionados con su proceso de formulación?
Determinados aspectos del proceso de formulación, como la forma farmacéutica, las condiciones de fabricación (incluida la temperatura) y las características de los compuestos, como el pKa de las aminas, pueden favorecer la formación de nitrosaminas. Podemos proporcionar una evaluación mecanística y cinética para determinar este riesgo. Mostrar mais linhas
¿Su envase primario podría representar un riesgo de formación de nitrosaminas?
Es importante evaluar cómo el envase seleccionado puede interactuar con los componentes sensibles de su producto farmacéutico. Podemos analizar la composición conocida de su envase primario e identificar materiales que puedan representar un riesgo potencial. Mostrar mais linhas
¿Necesita ayuda para evaluar la formación de nitrosaminas en su producto farmacéutico?
Podemos evaluar cómo los nitritos presentes en los excipientes, el proceso de formulación y el envase primario pueden contribuir a la formación de nitrosaminas en el producto farmacéutico final. Mostrar mais linhas
Hable con nuestros expertos sobre el riesgo de nitrosaminas en su producto farmacéutico
¿Necesita ayuda para definir una estrategia de ingesta aceptable (AI)?
Solo existe una cantidad limitada de datos de carcinogenicidad sobre nitrosaminas disponibles en el dominio público. Estos datos han sido recopilados y evaluados por expertos de Lhasa Limited. Las orientaciones regulatorias más recientes permiten diferentes enfoques para determinar una ingesta aceptable (AI). Podemos evaluar su nitrosamina de acuerdo con las directrices más actuales y recomendar
¿Necesita ayuda para evaluar datos experimentales sobre nitrosaminas?
Cuando se dispone de datos relevantes, es necesario evaluar su solidez antes de utilizarlos para calcular una ingesta aceptable (AI). Los datos disponibles pueden proceder de distintos tipos de estudios, como ensayos de carcinogenicidad en roedores, estudios de mutagenicidad in vivo o la prueba de Ames. Podemos ayudarle a evaluar la idoneidad de estos datos para el cálculo de una ingesta aceptable (AI) para nitrosaminas.
¿Existe un sustituto adecuado basado en read-across para su nitrosamina?
Las orientaciones regulatorias más recientes introducen el enfoque de categorización de potencia carcinogénica (CPCA) como una evaluación inicial conservadora para posibles nitrosaminas. Sin embargo, estas orientaciones permiten el uso de enfoques de read-across científicamente sólidos cuando el límite derivado del CPCA no es alcanzable. Podemos evaluar posibles estructuras sustitutas utilizando nuestro conocimiento sobre la actividad relativa y los datos experimentales disponibles para determinar si existe un análogo adecuado. Asimismo, proporcionaremos una justificación científica especializada para la selección del análogo y la ingesta aceptable (AI) asociada.
¿Qué ocurre si no existe un análogo adecuado?
Si no existe un análogo adecuado para su nitrosamina y el enfoque CPCA o los límites publicados no son alcanzables, podemos ayudarle a determinar los pasos a seguir. Evaluaremos el peso de la evidencia (Weight of Evidence, WoE) y recomendaremos cualquier dato adicional que pueda respaldar la aplicación de un enfoque basado en WoE.
¿Necesita ayuda para definir una estrategia de ingesta aceptable científicamente justificada?
Podemos evaluar la evidencia experimental disponible, analizar posibles sustitutos basados en read-across y recomendar la estrategia más adecuada para determinar una ingesta aceptable (AI). Cuando no exista un análogo adecuado, podemos revisar el conjunto de evidencias disponibles (Weight of Evidence, WoE) y asesorarle sobre los datos adicionales que podrían respaldar los próximos pasos de su evaluación.
Hable con nuestros expertos sobre su estrategia de ingesta aceptable
¿Necesita evidencia mecanística para comprender si su nitrosamina podría activarse metabólicamente?
Las nitrosaminas requieren activación metabólica antes de volverse reactivas con el ADN. El acoplamiento molecular (docking) es un enfoque computacional utilizado para predecir cómo una molécula interactúa con el sitio activo de una enzima. Podemos utilizar estudios de docking para evaluar si su nitrosamina tiene probabilidades de adoptar una conformación dentro de enzimas relevantes que favorezca la hidroxilación del carbono α.
¿Necesita evidencia adicional para respaldar su justificación basada en read-across?
Cuando se considera el uso de un compuesto sustituto, los estudios de docking de nitrosaminas pueden ayudar a comparar la nitrosamina objetivo con posibles estructuras análogas. Podemos evaluar si los compuestos presentan un potencial de activación similar y utilizar esta información, junto con las características estructurales, los datos experimentales y el juicio científico experto, para respaldar una justificación de read-across científicamente sólida. Mostrar mais linhas
¿Podrían los efectos estéricos o las características estructurales influir en la activación de una nitrosamina?
En algunas nitrosaminas, el tamaño molecular, la conformación o los patrones de sustitución pueden dificultar el acceso enzimático al carbono α debido a efectos estéricos. Podemos evaluar si estos factores influyen en el potencial de activación de la nitrosamina y explicar cómo contribuyen al conjunto de evidencias disponibles (Weight of Evidence, WoE).
¿Podrían los efectos estéricos o las características estructurales influir en la activación de una nitrosamina?
En algunas nitrosaminas, el tamaño molecular, la conformación o los patrones de sustitución pueden dificultar el acceso enzimático al carbono α debido a efectos estéricos. Podemos evaluar si estos factores influyen en el potencial de activación de la nitrosamina y explicar cómo contribuyen al conjunto de evidencias disponibles (Weight of Evidence, WoE).
¿Podría la evidencia mecanística fortalecer su justificación basada en read-across para nitrosaminas?
Podemos utilizar estudios de docking de nitrosaminas para evaluar si su nitrosamina podría adoptar una conformación que favorezca la activación metabólica. Cuando se considere el uso de un compuesto sustituto, podemos comparar su potencial de activación previsto con el de la nitrosamina objetivo para aportar evidencia adicional que respalde una justificación de read-across científicamente sólida.
Hable con nuestros expertos sobre estudios de docking de nitrosaminas
Ofrecemos soporte regulatorio
ICH M7
Other regulations
“Nuestra experiencia con Consult Lhasa ha sido sumamente positiva, obteniendo un informe final que estamos convencidos de que cumplirá con los requerimientos de las autoridades regulatorias. El equipo de Consult Lhasa conoce bien las necesidades regulatorias de la región, especialmente en Brasil, y ofrece un respaldo excelente. Su asesoría ha sido fundamental para nuestra empresa; el intercambio técnico, científico y humano ha sido impecable. Estamos muy satisfechos con esta colaboración.“
Adriana Tomalino, Directora de Asuntos Regulatorios en Triquim
“Recientemente colaboramos con Consult Lhasa para resolver una deficiencia regulatoria de la UE relacionada con una posible impureza de degradación en el principio activo del medicamento. Consult Lhasa transformó una tarea compleja en algo sencillo en el informe final, que se basó en Zeneth, revisión bibliográfica y análisis de expertos. Su profesionalidad y dedicación a la excelencia fueron realmente destacables, y su enfoque proactivo hizo que todo el proceso fuera fluido, garantizando el cumplimiento de los estrictos plazos regulatorios. Su profundo conocimiento científico, experiencia práctica en la industria farmacéutica y la calidad de su trabajo los convierten en una opción sobresaliente. Es evidente que sienten un gran orgullo por lo que hacen, y eso se refleja en la excepcional calidad de sus resultados. Recomendamos firmemente Consult Lhasa a quienes busquen asesoramiento experto sobre perfiles de degradación de API, compatibilidad entre fármaco y excipiente, lixiviables y extraíbles, impurezas potencialmente mutagénicas y no mutagénicas, y muy especialmente sobre impurezas de nitrosaminas.”
Muzaffar Khan, Director General Senior de Asuntos Regulatorios en Laurus Labs Limited
“Recientemente tuvimos la oportunidad de colaborar con Consult Lhasa en la derivación de
límites/IA de una nueva NDSRI. Ante el desafío de contar con datos específicos limitados
para la nitrosamina consultada, buscamos la experiencia de Consult Lhasa para fortalecer
la robustez de nuestro enfoque de Read-Across. Su trabajo es citado en las últimas
actualizaciones regulatorias globales sobre nitrosaminas, y este alto nivel de rigor científico
se vio claramente reflejado en sus entregables.
Agradecemos sinceramente al equipo por seu profundo conocimiento científico, sus
esfuerzos oportunos y su excelente apoyo.
Recomendamos ampliamente a Consult Lhasa y esperamos mantener otra colaboración
productiva en el futuro.”
Eleni Politi, Especialista en Química, Fabricación y Controles (CMC) y Toxicología de Seguridad en Rontis Hellas
“’“Trabajar con Consult Lhasa en nuestras evaluaciones conforme a la guía ICH M7 ha sido una experiencia muy positiva para nosotros. Ha sido muy valioso poder confiar plenamente en los científicos de Consult Lhasa para obtener evaluaciones especializadas de alta calidad. ¡Tienen un excelente equipo!””
Krista Dobo, Directora Sénior de Gestión del Riesgo Toxicológico de Impurezas en Pfizer
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