Impurezas no mutagénicas

¿Necesita calificar una impureza no mutagénica que supera el umbral de calificación definido por las guías ICH Q3A o Q3B?

Cuando una impureza no mutagénica o no genotóxica (NGI) supera el umbral de calificación correspondiente, puede ser necesario contar con evidencia adicional para demostrar que la exposición observada es toxicológicamente aceptable. Podemos evaluar la evidencia disponible y el contexto del producto para ayudarle a determinar la estrategia de calificación más adecuada.

¿Podría calificarse su impureza utilizando la evidencia disponible?

Antes de avanzar hacia evaluaciones más complejas, la información disponible puede proporcionar una vía para la calificación de la impureza. Por ejemplo, una impureza puede ser un metabolito significativo del API o presentar una similitud suficiente con el API como para respaldar una justificación toxicológica. Podemos evaluar la evidencia disponible, incluida la exposición y las consideraciones de seguridad, para determinar si es posible respaldar la calificación de la impureza.

¿Necesita una evaluación de read-across científicamente justificada?

Cuando los datos toxicológicos directos son limitados, el enfoque de read-across puede representar una vía adecuada para la calificación de una impureza. Podemos identificar posibles compuestos sustitutos y evaluar su relevancia estructural, biológica y toxicológica para determinar si pueden respaldar la evaluación de su impureza. Asimismo, proporcionaremos una justificación científica clara para la selección del análogo y su utilización dentro del conjunto de evidencias disponibles (Weight of Evidence, WoE).

¿Podrían los enfoques computacionales o las Nuevas Metodologías de Enfoque (NAMs) fortalecer su evaluación?

Cuando la evidencia disponible no proporciona una respuesta concluyente, los enfoques computacionales pueden aportar información adicional sobre los parámetros toxicológicos relevantes. Podemos interpretar la evidencia in silico junto con los datos de exposición, los resultados experimentales y otra información disponible para fortalecer una estrategia de calificación proporcional y basada en evidencia científica.

¿Necesita integrar toda la evidencia en una justificación clara basada en el peso de la evidencia (Weight of Evidence, WoE)?

Las evidencias individuales deben interpretarse en el contexto de la impureza, el nivel de exposición y el perfil general de seguridad. Podemos integrar la evidencia disponible en una evaluación transparente basada en el peso de la evidencia (Weight of Evidence, WoE), identificar posibles brechas de información y proporcionar una justificación científica clara que respalde su decisión de calificación.

¿Su solvente residual no está contemplado en la guía ICH Q3C?

No todos los solventes utilizados en el desarrollo o la fabricación de productos farmacéuticos cuentan con una exposición diaria permitida (PDE) establecida en la guía ICH Q3C. Cuando no existe un límite reconocido, podemos evaluar la evidencia toxicológica disponible y determinar el enfoque más adecuado para establecer un límite de exposición científicamente justificado.

¿Necesita establecer una exposición diaria permitida (PDE) para su solvente residual?

Cuando se dispone de datos toxicológicos suficientes, podemos identificar los efectos críticos y el punto de partida adecuado (Point of Departure, PoD) para derivar una exposición diaria permitida (PDE) para su solvente. Esto proporciona una base toxicológica sólida para determinar si el nivel de exposición propuesto es aceptable.

¿Qué ocurre si no existen datos suficientes para derivar una PDE específica para su solvente?

Cuando la información disponible es limitada, la evaluación no necesariamente debe detenerse. Cuando corresponda, podemos identificar compuestos sustitutos adecuados y aplicar un enfoque de read-across para determinar si la evidencia toxicológica existente puede respaldar un nivel de exposición aceptable para su solvente.

¿Necesita ayuda para aplicar el límite derivado dentro de su evaluación de riesgos?

Podemos ayudarle a interpretar los resultados de la evaluación toxicológica, explicar el fundamento del límite propuesto y respaldar su aplicación dentro de la evaluación integral de riesgos y la justificación regulatoria correspondiente.

¿Necesita ayuda para establecer o justificar un límite de exposición para un solvente residual?

Podemos evaluar la evidencia toxicológica disponible para determinar si es posible derivar una exposición diaria permitida (PDE) y, cuando los datos directos sean limitados, analizar si un enfoque de read-across puede respaldar un límite de exposición científicamente justificado para su solvente.

¿Necesita evaluar el riesgo de impurezas elementales en su producto farmacéutico?

Elemental impurities can enter a drug product from multiple sources, including raw materials, excipients, manufacturing equipment and container closure systems. We can help you identify relevant sources, assess their potential contribution and evaluate the overall risk in line with ICH Q3D.

¿No está seguro de si el nivel de una impureza elemental es aceptable?

Podemos evaluar la exposición estimada o medida frente a la exposición diaria permitida (PDE) correspondiente, teniendo en cuenta la vía de administración y las contribuciones de los distintos componentes del producto farmacéutico. Esto permite determinar qué impurezas elementales requieren una evaluación adicional y si es necesario implementar medidas de control complementarias.

¿Necesita determinar si son necesarias medidas de control adicionales?

No todas las fuentes identificadas de una impureza elemental requieren medidas de control adicionales. Podemos interpretar los datos disponibles y la evaluación global del riesgo para determinar si los controles existentes son suficientes o si deben considerarse medidas adicionales, como monitoreo, especificaciones u otras acciones de control.

¿Necesita apoyo para desarrollar y justificar una estrategia de control de impurezas elementales?

Cuando se requieran medidas de control adicionales, podemos ayudarle a desarrollar una estrategia de control proporcional basada en las fuentes identificadas, la exposición estimada o medida y los controles de fabricación ya existentes. Podemos integrar la evidencia disponible en una justificación científica clara para respaldar el enfoque propuesto, contribuyendo a su evaluación global de riesgos y a la documentación regulatoria correspondiente.

Hable con nuestros expertos sobre el riesgo de impurezas elementales

¿Necesita establecer o evaluar un límite de exposición basado en la salud (HBEL)?

Cuando no se dispone de un límite de exposición adecuado, podemos revisar la evidencia toxicológica disponible y ayudarle a establecer o evaluar valores como los límites de exposición ocupacional (OELs) u otros límites de exposición basados en la salud (HBELs), según el uso previsto y el escenario de exposición.

¿No está seguro de si el punto de partida seleccionado y el método de cálculo aplicado son los más adecuados?

La selección del punto de partida (Point of Departure, PoD) puede tener una influencia significativa en el límite resultante. Podemos revisar los efectos toxicológicos críticos, la selección de estudios, los factores de ajuste y el enfoque de cálculo utilizado para determinar si la derivación propuesta es científicamente adecuada y proporcional.

¿Necesita una justificación científica y regulatoria clara para el límite seleccionado?

Un HBEL sólido requiere más que un valor numérico final. Integramos la evidencia toxicológica relevante, explicamos los fundamentos de las decisiones clave y proporcionamos una justificación clara y transparente del límite seleccionado para respaldar las revisiones internas y la documentación regulatoria.

¿Necesita apoyo para responder observaciones o finalizar su evaluación?

Durante el proceso de revisión interna, por parte de clientes o de autoridades regulatorias, pueden surgir preguntas u observaciones. Podemos ayudarle a responder comentarios de carácter científico, revisar la evaluación cuando sea necesario y garantizar que el informe final explique de forma clara la evidencia, los supuestos y la justificación que respaldan el límite de exposición establecido.

¿Necesita ayuda para establecer o revisar un límite de exposición basado en la salud (HBEL)?

Podemos evaluar la evidencia toxicológica relevante, revisar el punto de partida (Point of Departure, PoD) y el enfoque de cálculo aplicado, y proporcionar una justificación científica y regulatoria clara para establecer un límite de exposición ocupacional (OEL), un límite de exposición basado en la salud (HBEL) u otro límite de exposición apropiado.

¿Necesita comprender el riesgo de carcinogenicidad en etapas tempranas del desarrollo?

La evaluación del riesgo de carcinogenicidad puede ser necesaria antes de que esté disponible el paquete completo de estudios no clínicos. Una evaluación temprana permite comprender con mayor claridad qué información ya está disponible, qué aspectos aún presentan incertidumbre y qué evidencia adicional podría ser necesaria a medida que avance el programa de desarrollo. in vitro data, computational toxicology predictions and relevant literature to provide an early scientific view on potential carcinogenicity concerns and the next steps to consider.

¿Ha surgido una preocupación relacionada con la carcinogenicidad debido a un hallazgo inesperado o de interpretación incierta?

No todos los hallazgos que generan preocupación indican necesariamente un riesgo carcinogénico significativo. Los resultados limítrofes, inesperados o de difícil interpretación deben evaluarse con rapidez para evitar retrasos en la toma de decisiones o la realización de estudios adicionales innecesarios. Podemos analizar el hallazgo en su contexto, evaluar su relevancia biológica y determinar el peso que debe tener dentro de la evaluación global del riesgo de carcinogenicidad.

¿Podría la actividad farmacológica primaria o secundaria de su API contribuir de manera plausible al riesgo de carcinogenicidad?

La carcinogenicidad puede estar relacionada con el objetivo biológico principal, actividades farmacológicas secundarias u otros mecanismos biológicos. Estas señales deben evaluarse considerando la función del objetivo, la relevancia de la vía biológica, la biología del cáncer y la evidencia disponible. Podemos analizar la evidencia relacionada con el objetivo terapéutico, la actividad fuera del objetivo previsto (off-target), las predicciones computacionales y la literatura científica relevante para determinar si existe un mecanismo de acción carcinogénico plausible y cómo esta evidencia contribuye a la evaluación global del riesgo de carcinogenicidad.

¿Necesita contextualizar los resultados de estudios de genotoxicidad u otros estudios desde una perspectiva relevante para el ser humano?

Los hallazgos observados en estudios de genotoxicidad, toxicidad por dosis repetidas, histopatología, actividad hormonal o modulación inmunitaria pueden generar interrogantes sobre un posible riesgo de carcinogenicidad. Sin embargo, su interpretación no siempre es sencilla, especialmente cuando su relevancia para los seres humanos es incierta. Podemos evaluar si estos hallazgos respaldan un posible mecanismo carcinogénico, cómo se integran con el conjunto de evidencias disponibles y si se requiere información adicional para aclarar su significado, permitiendo una interpretación adecuada dentro de la evaluación global del riesgo.

¿Necesita justificar su estrategia de evaluación de carcinogenicidad mediante una justificación clara basada en el peso de la evidencia (Weight of Evidence, WoE)?

Bajo la guía ICH S1B(R1), un enfoque basado en el peso de la evidencia (Weight of Evidence, WoE) puede respaldar la decisión sobre si es científicamente necesario realizar estudios adicionales de carcinogenicidad, incluido un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas. Esto requiere una explicación clara de lo que demuestra la evidencia disponible, cómo se han abordado las incertidumbres y por qué la conclusión alcanzada es adecuada. Podemos integrar la evidencia biológica, toxicológica, computacional y bibliográfica en una evaluación estructurada basada en el peso de la evidencia para carcinogenicidad, acompañada de una justificación científica experta que explique la conclusión, el grado de confianza en la evidencia, su relevancia para los seres humanos y los próximos pasos recomendados. `

¿Necesita ayuda para determinar cómo la evidencia de carcinogenicidad puede orientar su estrategia regulatoria?

Podemos revisar la evidencia disponible sobre carcinogenicidad, los datos mecanísticos y la información complementaria para determinar sus implicaciones en la evaluación y desarrollar una justificación científica clara que respalde los próximos pasos de su estrategia regulatoria.

Do you need to understand whether a non-mutagenic impurity presents a skin sensitisation hazard?

We assess the skin sensitisation potential of your impurity using the available evidence, including existing in vivo, and New Approach Methodology (NAM) data, in silico predictions using Lhasa Derek Nexus, read-across and OECD TG 497 Defined Approaches (DA) for Skin Sensitisation. This expert-led, weight-of-evidence (WoE) assessment can help determine whether the impurity presents a skin sensitisation concern.

Do you need to determine the potency of a potential skin sensitiser?

Where required, we can evaluate the available evidence to provide a GHS skin sensitisation classification, including potency sub-classification as Category 1A or 1B.

Do you need a quantitative point of departure to support your risk assessment?

Where the available evidence allows, we can determine a quantitative point of departure (PoD) to support your skin sensitisation risk assessment and wider impurity qualification. We also consider whether exposure-based waiving using Dermal Sensitisation Threshold (DST) can be scientifically justified.

Do you need support assessing the skin sensitisation risk of a non-mutagenic impurity?

We can bring together the available evidence to establish hazard, potency and, where appropriate, a quantitative point of departure to support your impurity risk assessment.