16 marzo 2026
Author: Dr Arianne Rivellis, Dr. Gabriela Silveira, Dr Martyn Chilton DABT and Upasana Sonigra
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publicado su documento de reflexión final sobre la calificación de impurezas no mutagénicas. La guía aclara cómo los equipos de Asuntos Regulatorios, Toxicología y CMC deben abordar en la práctica las impurezas no mutagénicas (NMIs), reforzando el uso de evaluaciones estructuradas del riesgo y de las Nuevas Metodologías de Enfoque (NAMs).
Esto representa un avance positivo hacia una mayor claridad en un área que, con frecuencia, ha dependido del criterio experto y de interpretaciones caso por caso.
Las impurezas no mutagénicas se encuentran en un ámbito más complejo que las impurezas mutagénicas. Mientras que para la mutagenicidad existen marcos de evaluación bien establecidos, las NMIs requieren una evaluación toxicológica más amplia y una justificación proporcional basada en el riesgo. El nuevo documento no modifica los fundamentos científicos existentes, pero proporciona una estructura más clara sobre cómo los equipos pueden desarrollar y justificar decisiones basadas en el riesgo utilizando los datos disponibles, así como aplicar las Nuevas Metodologías de Enfoque (NAMs).
El documento de reflexión aporta una estructura muy necesaria a la evaluación de impurezas, aclarando cómo deben aplicarse las NAMs y los enfoques de read-across para garantizar que las decisiones sean científicamente sólidas y estén justificadas de manera consistente.
Dr Gabriela Silveira, Lead Scientific Consultant
Priorización de las NAMs dentro de una evaluación estructurada
Un mensaje claro a lo largo del documento es que las NAMs deben considerarse el punto de partida para la calificación de impurezas. Las metodologías (Q)SAR, el read-across, el umbral de preocupación toxicológica (TTC) y los métodos in vitro constituyen herramientas fundamentales para desarrollar una justificación toxicológica antes de considerar estudios in vivo.
En la evaluación de impurezas, este cambio es especialmente relevante. Generar nuevos datos experimentales para impurezas presentes en niveles bajos no siempre resulta proporcional ni práctico, por lo que el enfoque se orienta hacia el aprovechamiento eficaz del conocimiento disponible y de los métodos computacionales.
En el ámbito de las impurezas, no siempre resulta sencillo generar nuevos datos in vitro, por lo que esperamos que el componente computacional de las NAMs siga ganando relevancia, acompañado de ejemplos más claros y una mayor armonización en la aplicación de estos enfoques.
Dr Martyn Chilton DABT, Scientific Consultant
La elaboración de una evaluación sólida basada en el peso de la evidencia (Weight of Evidence, WoE) requiere herramientas adecuadas y una interpretación experta rigurosa de sus resultados. La clave no reside en cada herramienta por separado, sino en cómo se integran e interpretan las distintas líneas de evidencia. Un razonamiento estructurado y claramente documentado sigue siendo fundamental.
Cuándo se requiere la calificación de impurezas no mutagénicas
La calificación se vuelve necesaria cuando los niveles de impurezas superan los umbrales establecidos en las guías ICH Q3A o ICH Q3B, teniendo en cuenta la dosis máxima diaria y las consideraciones de exposición. En ese momento, es necesario demostrar que la impureza es segura en el nivel observado.
La evaluación comienza con los umbrales de calificación establecidos en las guías ICH Q3A y Q3B. Cuando una impureza supera estos umbrales, es necesario evaluar su toxicidad para demostrar que es segura en el nivel de exposición observado.
Dr Martyn Chilton DABT, Scientific Consultant
El documento de reflexión también proporciona ejemplos adicionales de situaciones que pueden requerir la calificación de impurezas, incluidos cambios en el proceso, nuevas vías de degradación o impurezas identificadas en etapas avanzadas. Estos ejemplos ayudan a los equipos a anticipar las expectativas regulatorias desde fases más tempranas del desarrollo y durante la gestión del ciclo de vida del producto.
En la práctica, una calificación eficaz de impurezas no mutagénicas combina los umbrales regulatorios, las consideraciones de exposición y una evaluación toxicológica estructurada dentro de una justificación coherente.
De este modo, el documento de reflexión de la EMA proporciona un marco más claro sobre cómo deben calificarse las impurezas no mutagénicas en el desarrollo farmacéutico y en las presentaciones regulatorias.
Evaluación de riesgos en la calificación de impurezas no mutagénicas
Las decisiones de calificación rara vez se basan en un único parámetro. Los científicos deben considerar de manera conjunta el nivel de preocupación, la exposición, el contexto clínico y el perfil de peligrosidad de la impureza.
En la práctica, esto implica evaluar la impureza dentro del contexto global del producto. Una impureza que, considerando únicamente su peligrosidad, pueda parecer de bajo riesgo, podría requerir una evaluación adicional al tener en cuenta la exposición o la vía de administración. Del mismo modo, la exposición puede ser lo suficientemente limitada como para respaldar una conclusión proporcional basada en el riesgo.
El flujo estructurado presentado en la guía favorece la aplicación coherente de estos principios. Proporciona un marco de referencia claro, pero el criterio científico sigue siendo fundamental para interpretar la evidencia dentro de su contexto.
Interpretación de la similitud con el API
La explicación del concepto de impurezas «similares al API» se desarrolla de manera más clara en la versión final del documento de reflexión.
La similitud con el API no puede basarse únicamente en la similitud estructural. Lo fundamental es comprender si cualquier modificación influye en el comportamiento toxicológico de la impureza, y el documento proporciona orientaciones más claras sobre cómo establecer esta distinción.
Dr Gabriela Silveira, Lead Scientific Consultant
Esta aclaración también beneficia los enfoques de read-across. La similitud debe justificarse desde una perspectiva biológica y toxicológica, y no basarse únicamente en la similitud estructural.
Aplicación de la vía del metabolito en la calificación de impurezas
The metabolite pathway remains an important route within non-mutagenic impurity qualification. The guidance clarifies that metabolite status alone is not sufficient and that relative exposure and overall toxicological context should also be considered.
Where an impurity can be demonstrated to be a significant metabolite of the API, this may support qualification. However, this is not automatic. The assessment still needs to consider relative exposure and whether the additional exposure from the impurity meaningfully alters the overall safety profile.
The key is to demonstrate that, considering the patient’s actual exposure, the toxicological profile remains appropriate, always in a proportional and well-justified manner.
Dr Arianne Rivellis, Director of Global Operations
Across each pathway, teams must support their conclusions with transparent reasoning and available data.
Aligning toxicology with manufacturing reality
A particularly practical clarification relates to how impurity specification limits should be justified. Justification should be grounded in batch data and stability observations, rather than theoretical limits alone.
In application, this requires alignment between toxicology, analytical and CMC functions. Qualification decisions should reflect the impurity levels that are observed and the consistency of manufacturing processes.
The strongest justification is always the one grounded in our own data. Basing the qualification on the impurity levels observed in batches and stability studies makes the assessment far more robust and realistic.
Dr Arianne Rivellis, Director of Global Operations
Route of administration shapes the question
Risk cannot be evaluated independently of exposure route. Oral, topical, inhaled and parenteral products present different considerations.
For topical products, sensitisation may be a key endpoint depending on exposure profile and product use. Ensuring that the assessment reflects route-specific considerations supports proportionate and scientifically appropriate conclusions.
Route of administration changes what types of toxicity needs to be considered. With topical products, local effects matter more, and sensitisation is often one of the most sensitive endpoints to consider.
Dr Martyn Chilton DABT, Scientific Consultant
Lo que esto significa para la calificación de impurezas no mutagénicas
Al aplicar esta guía, siguen siendo fundamentales cinco consideraciones prácticas:
- Define clearly what triggers qualification for your product.
- Prioritise NAMs and structured weight of evidence approaches.
- Ensure endpoints align with route of administration and exposure.
- Anchor justifications to observed data from stability and manufacturing.
- Document reasoning transparently and proportionately.
We already have a significant body of chemical and toxicological knowledge. The opportunity is to use it better, share information where appropriate, and avoid repeating work unnecessarily.
Dr Arianne Rivellis, Director of Global Operations
The principles reinforced here are consistent with the approach Consult Lhasa applies when supporting impurity qualification.
Our teams of expert scientific consultants work with industry partners to build structured, transparent justifications for non-mutagenic impurities, combining in silico tools, read-across strategies and expert toxicological evaluation to ensure decisions are proportionate and clearly documented.
Further reading
Further information on the EMA reflection paper can be found here:
Reflection paper on the qualification of non-mutagenic impurities
For a discussion-style walkthrough of the guidance and its practical implications, Spektra recently hosted a podcast conversation with Consult Lhasa consultants Arianne and Martyn:
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